基石药业领跑PD-L1江湖，一家掌握“反内卷密码”中国药企的突围路

2023-01-16 09:12:52 来源：和讯

2023 年， K药（ 帕博利珠单抗）登顶全球药王宝座已无悬念。眼下，市场唯一的疑惑，应该 是 K药销售额天花板能有多高？<o:p></o:p> 从攻占肺癌大适应症，到围猎 辅助 /新辅助治疗 ， K药版图逐日拓宽，销售额继续增加是必然事件。 <o:p></o:p> K药的成功，不仅 为众多 PD -1 抑制剂指明了方向，也给 PD -L1抑制剂留下了突围路径。<o:p></o:p> 作为 PD -1 的配体， PD -L1同样 是对抗肿瘤的一个重要靶点。不过，相比 PD -1 ，全球 PD -L1 的适应症开发相对滞后。如何从 PD -L1抑制剂领域突围，还有待强者给出答案。<o:p></o:p> 始终保持锐意，持续突破的案例中，基石药业是一个难得的样本。 在全球 PD -L1抑制剂研发领域，基石药业的舒格利单抗处于领跑位置。<o:p></o:p> 1月3日，基石药业宣布舒格利单抗的GEMSTONE-304临床成功。<o:p></o:p> 这意味着，舒格利单抗成为全球首个，针对无法手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌， 取得阳性结果的 PD-L1单抗。包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗在内的海外PD-L1单抗，均未能取得类似成果。<o:p></o:p> 实际上，在此之前，舒格利单抗已拿下多个高发癌种领域“ 全球首个 ” 的桂冠。此次GEMSTONE-304临床成功，对于基石药业更大的意义在于，舒格利单抗成功解锁了“高发肿瘤治疗大满贯”成就。<o:p></o:p> 喝彩与期待的同时，市场或许会追问：为什么是基石药业？<o:p></o:p> 率先拿下 “大满贯” <o:p></o:p> 作为广谱抗癌药物， PD -(L)1抑制剂的天花板的高低，取决于适应症的多寡。也正因此，全球头部药企，均在不断突围。<o:p></o:p> 在 PD -L1 领域，基石药业称得上是 “标杆”， 其已 在众多 “无人区”率先突围。比如，上文提到的 食管鳞癌适应症。<o:p></o:p> 一直以来，食管鳞癌患者都在期待更有效的新疗法上市，因为传统化疗等治疗手段的生存获益情况有限。<o:p></o:p> 当前，一线化疗的客观缓解率仅为30%至42.9%； 中位总生存期为 6.7-17.0个月，即便有效的患者生存期也不到两年。<o:p></o:p> 如今， K药已论证了免疫疗法作为食管鳞癌治疗手段的可行性， 舒格利单抗则有望给该适应症患者带来更多治疗选择。<o:p></o:p> 在GEMSTONE-304临床试验中，舒格利单抗展现出不错的治疗效果与安全性。<o:p></o:p> 可以看到，舒格利单抗的加入，显著改善了患者的无进展生存期和总生存期。虽然具体数据有待披露，但根据基石药业早期公布的替代终点数据来看，结果值得期待。<o:p></o:p> 2020年ESMO会议上，基石药业公布的Ib期研究显示，该联合治疗方案 作为一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率达 67.6%，疾病控制率达89.2%，且缓解可持续，效果远远超过一线化疗数据。<o:p></o:p> 与此同时，该联合疗法展现出良好的安全性。基石药业表示，安全性与既往报道的舒格利单抗相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。<o:p></o:p> 目前，全球尚无一款PD-L1抗体获批用于治疗食管癌，兼顾治疗效果与安全性特点的舒格利单抗，无疑能够给更多患者送去福音。<o:p></o:p> 基石药业则表示，计划近期递交舒格利单抗该项新适应症的上市申请。若顺利推进，舒格利单抗 有望成为全球首个，在食管鳞癌一线疗法获批的 PD -L1单抗。<o:p></o:p> 实际上，率先 “撞线”对于 舒格利单抗来说已是常规操作。在此之前，舒格利单抗已在多个 高发癌种领域，成功解锁 “全球首个”的 成就。<o:p></o:p> 比如，在大适应症肺癌领域，舒格利单抗不仅 是全球首个联合化疗获批一线治疗 IV期转移性鳞状和非鳞状非小细胞癌 患者的 PD-L1抗体；也 是全球首个获批用于治疗同步或序贯放化疗 III期非小细胞癌 患者的 PD-(L)1抗体。<o:p></o:p> 2022 年 1 1月， 舒格利单抗 GEMSTONE-303临床研究达到主要终点。这意味着， 在胃 /胃食管结合部腺癌适应症领域，舒格利单抗成为全球首个在III期研究中取得阳性结果的PD-L1单抗，且OS显示出明显获益趋势。<o:p></o:p> 如今，随着食管鳞癌三期临床成功，舒格利单抗已解锁多个高发癌肿领域的第一，拿下高发肿瘤治疗“大满贯”，领先于海外药企。<o:p></o:p> 如上图所示，舒格利单抗 在非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等大适应症一线疗法的研发进度，不仅领先于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等 PD -L1 抑制剂，也胜过 K药、O药等PD -1抑制剂。<o:p></o:p> 基于实力的突围<o:p></o:p> 研发一款新药适应症，实力与策略的正确与否，将最终决定药品商业价值的大小。K药如此，舒格利单抗也不例外。<o:p></o:p> 舒格利单抗能够率先拿下大满贯桂冠，与基石药业的策略与实力密不可分。<o:p></o:p> 尽管从全球范围来看，舒格利单抗是一个跟随者。比如国内，其仅是 第 12个进入临床阶段的PD-(L)1。<o:p></o:p> 但与大部分跟随者盲从有所不同的是，从研发伊始，基石药业贯彻聚焦高发肿瘤类型、坚持进军大适应症一线治疗战略决策。<o:p></o:p> 正如上文所说，舒格利单抗 部分率先解锁的大适应症一线疗法，即便是 K药、O药等先驱们，至今尚未触及。 <o:p></o:p> Biotech的本质是探索，向无人区冲锋 。从一开始就贯彻这一策略的基石药业，也顺势拿到了 “大满贯”。 <o:p></o:p> 不过，看到这里，你或许会感到疑惑，舒格利单抗为什么能够另辟蹊径？这背后，离不开基石药业实力的支撑。<o:p></o:p> 具体 拆解， “实力”可以分为两个维度： 一是舒格利单抗差异化的设计，二是基石药业的临床能力，前者决定着产品的天花板，后者则决定研发进度的快慢，两者共同决定一款创新药的前景。<o:p></o:p> 众所周知，结构可以决定分子功能，从而进一步影响其应用 ， PD -L1抗体也是如此。<o:p></o:p> 一般而言，抗体在结合靶细胞后，会召唤免疫细胞进行打击，且打击手段众多，分为ADCC效应、ADCP效应 、 CDC效应。 <o:p></o:p> 但 PD -L1抗体的核心机制，是通过 阻断 PD-1 / PD-L1信号通路起到抗肿瘤作用 。因此，为了避免不必要的潜在副作用， PD-L1抗体通常会去掉 ADCC效应、ADCP效应，罗氏的阿替利珠单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗均是如此。<o:p></o:p> 而舒格利单抗分子的独特之处在于，其是 唯一天然缺失 ADCC/CDC活性，但保留ADCP活性PD-L1抗体。<o:p></o:p> 天然缺失 ADCC/CDC活性，能够带来更好的安全性，且可 避免不必要的 T细胞受损。 保留 ADCP活性， 则能带来 “补刀”作用，不仅能够 引起巨噬细胞直接吞灭肿瘤细胞，增强杀伤肿瘤细胞的效果；且 当 ADCP效应启动时，巨噬细胞等会将加工过的肿瘤抗原呈递给T细胞，从而启动长期的肿瘤特异性免疫。<o:p></o:p> 另外，与 多数国产 PD-(L)1抗体采用杂交瘤人源化筛选的方式不同，舒 格利单抗来自 Ligand公司OmniRat®平台， 是一种最接近人体的 IgG4单抗药物，因此在患者体内产生免疫原性及相关毒性的风险更低。<o:p></o:p> 差异化的分子，决定了舒格利单抗同类最佳的潜质。与此同时，基石药业突出的临床能力，是舒格利单抗后来居上的又一后盾。<o:p></o:p> 在各项临床研究中，我们都能看到基石药业创新性的设计以及高效的运营。<o:p></o:p> 比如，舒格利单抗针对III期非小细胞肺癌的3期研究，入组的除了同步放化疗患者外，还包括序贯放化疗患者。<o:p></o:p> 这一设计的亮点在于，能够通过覆盖更广的人群，缩短临床周期，加速在无人区的突围。而基石药业高效的运营能力则保证了这一可能。<o:p></o:p> 该临床从 2018年10月开始，首例患者入组至申请上市仅用了 不到 3年时间。从周期来看，甚至快过恒瑞医药在肺癌相近适应症的三期临床周期。<o:p></o:p> 正是得益于此，舒格利单抗成为了 全球首个获批用于治疗同步或序贯放化疗 III期非小细胞癌 患者的 PD-(L)1抗体。<o:p></o:p> 可以说，任何时候，“唯快不破”都是创新药脱颖而出的利器之一。核心在于，新药开发的最大挑战之一是周期长，而整个研发周期中时间最长、最复杂的正是临床试验阶段，稍有不慎都有可能被超车，让产品的商业价值大打折扣甚至清零。只有足够强的临床能力，才能将风险降到最低。<o:p></o:p> 从这个角度来说，临床开发能力也是产品差异化的重要一环，直接影响着产品的竞争力和前景。<o:p></o:p> 正是得益于“基石速度”，使得舒<span

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